【话险危夷】胰腺手术围术期液体管理：三种方案的比较

  总之，本研究结果可能表明，在大型腹部手术中，使用限制性或SVV指导的液体管理严控围术期液体管理能够更好的降低术后并发症的发生率。

  背景：尽管医学进步，但腹部大型手术发病率和死亡率仍高，对外科医生和麻醉科医生都是一项严峻的挑战。术后也许会出现各种并发症，均与低灌注和组织缺氧具有相关性（微循环血流减少，因此导致器官功能障碍）。围术期最佳的液体管理仍然是一个有争议的话题，有研究表明在腹部外科手术中当采用固定容量管理时，限制性补液可能会减少术后并发症、减少肠道运动障碍，并改善吻合口愈合。同时，也有一些研究表明足量补液可能有更好的结局，因为隐匿性低血容量血症通常未被发现，这些明显的矛盾结果导致了术后并发症与补液量之间有几率存在U型或J型关系。

  一种替代策略包括基于血液动力学目标的流体方案，即所谓的目标导向（GD）策略，其中液体管理由血流相关参数指导。事实上，标准参数，如血压、心率和利尿，缺乏检测低血容量的敏感性和特异性。Bundgaard-Nielsen等人分析了九项研究，表明在围术期使用食道多普勒技术指导的GD治疗围术期液体优化比其他策略有更好的预后。为了优化手术预后、最低风险，引入快速通道方案管理胰腺手术患者。加速康复外科（ERAS）旨在优化患者手术和麻醉管理，以实现更快的恢复和减少并发症，以此来降低成本。然而，关于该主题的各种研究由于手术维持的时间、难易程度程度不同，治疗标准化很难比较结果。

  为了阐明这一问题，本研究比较了三种输液方案对胰腺癌手术患者预后的影响。假设，在手术时间长、难度大的胰腺手术中使用动态血流参数指导个体化液体管理策略比固定速度补液方案改善患者预后。本研究选择胰腺切除手术的原因为这些手术并发症的风险相比来说较高。这项研究限制在一个医疗机构，仅由一个团队负责治疗来减少中心之间在管理上的任何潜在误差。

  方法:本项目为单中心、前瞻性、观察性研究。纳入标准：胰腺癌需在5个月内接受开腹手术、ASA分级为I-III级的患者。本研究通过机构伦理委员会的批准（884CESC），并获得所有患者的书面知情同意。本院胰腺术式统一标准化，每年进行此类手术350例。因为是一项前瞻性研究，计划招募5个月所有患者，所以不进行样本量计算。排除标准：年龄小于18岁、既往肾功能衰竭（肌酐＞1.5 mg/dl）、肝功能不全（肝酶＞正常值的50%）、术前凝血障碍（先天性凝血障碍、血管性血友病等）、严重心律失常（心房颤动或多发早搏）、充血性心力衰竭（NYHA III-IV）和妊娠。

  根据本院术中液体治疗方案及责任麻醉医生的自由选择（基于个人知识、习惯和专用材料的可用性，因为手术室有一台PC分析设备），根据以下其中一项进行术中管理：开放（L）、限制（R）和目标导向液体管理（GD），所有患者均允许在手术前2小时饮用清液体。在皮肤切开前1小时给予抗生素(氨苄西林/舒巴坦 3g)预防感染。麻醉诱导：硫喷妥钠5mg/kg和枸橼酸芬太尼4ug/kg，麻醉维持：七氟烷(MAC 0.8-1.2)进行，维库溴铵0.1 mg/kg进行肌松。此外，必要时追加枸橼酸芬太尼和维库溴铵。机械通气采用容量控制模式，潮气量：8ml/kg（理想体重），呼吸频率：12-16次/分钟，吸入氧浓度（FiO2）：0.4，吸气/呼气时间：1:2，呼气末正压（PEEP）：4cmH2O，以规范肺通气对每搏量变异（SVV）的影响。所有患者都进行动脉穿刺置管。在GD组中，动脉导管与FloTrac传感器（型号MHD8、Edwards Lifescience LLC）连接，测量SVV（型号MHM1E，Edwards Lifescience LLC）。根据手式类型（全胰切除术）或长期需要肠外营养（十二指肠-头-胰切除术后获得性胰瘘的高风险），在胰腺暴漏后放置中心静脉导管。

  围术期管理均由未参与研究的麻醉医生根据本院指南进行。血流动力学监测包括平均动脉压（MAP）、心率和中心静脉压（CVP）。使用食道探头和保温毯定期监测体温，并使用液体加温器维持体温，以保持术中食道温度＞35°C。

  术中液体管理:通过称量纱布、测量吸引器瓶和引流管中收集的血量来估计手术失血量。根据本医院方案进行术中液体治疗。

  L组：术中补液量按12ml/kg/h方案，必要时给予额外液体治疗。晶体液（电解质溶液）、胶体 (琥珀酰明胶、6%羟乙基淀粉)以3:1比例输注。R组：以4ml/kg/h的速度输注胶体以补充失血量，同时输注2ml/kg/h的晶体。GD组：根据SVV给予液体管理；麻醉诱导后给予晶体液，每15分钟检查一次SVV，如果＞13%，则按2:1（晶体/胶体）的比例给予3ml/kg，直到SVV13%。

  在所有患者中，因急性出血或血红蛋白浓度＜7g/dl时输注浓缩红细胞。有指征时给予新鲜冷冻血浆和血小板。

  术后管理：所有患者手术结束后均在手术室内拔管。术后转入外科病房的液体治疗相同。从术后第一天起，输注全肠外营养和晶体液以获得25 kcal/kg/d，总液体摄入量约30 ml/kg/d，前两天将体重增加限制于1.5kg/d，随后几天为1kg/d。当需要时(如血流动力学不稳定、低血容量、少尿)采用更开放的液体策略来回到正常状态血容量。当临床情况稳定且出现水肿时，应控制液体入量及速尿治疗。尽早启动肠内营养(通常在术后第2天，排除胆/胰瘘)。

  根据本院方案，术后采用、曲马多和扑热息痛镇痛。术后12小时开始预防血栓，并持续至完全活动。

  研究终点：主要终点是术后并发症(包括死亡)。次要终点包括排气或粪便时间、肠内营养耐受性和住院时间(LOS)。

  术后并发症定义如下:根据ISGPS系统(B+C级)定义胰瘘：术后第三天或之后排出可测量的液体且淀粉酶含量大于血清淀粉酶活性的3倍、经胰管造影证实、术后第五天胆瘘持续存在、以及通过超声或CT提示腹部异常。感染：根据CDC的诊断标准、脓毒症管理是根据《脓毒症生存指南》进行。心肌梗死：肌酸激酶MB、肌钙蛋白T异常，同时存在心电图的改变。12导联心电图记录用于确认房颤和其他心律失常。肺水肿：通过胸部X线、CT或超声心动图确诊，并用利尿剂或血液滤过进行特殊治疗。急性呼吸窘迫综合征(ARDS)：根据2012年柏林定义确诊。肺栓塞：根据血管CT证据诊断。肾功能不全：血清肌酐浓度＞1.5mg/dl或比基线%。凝血障碍：血小板计数100,000/mm3或凝血酶原时间＞对照的1.5倍或APTT大于对照的1.5倍或纤维蛋白原＜100mg/dl。

  统计分析：使用SPSS11.0软件进行统计学分析。无数据缺失。以中位数和四分位数间距表示；使用Mann-Whitney U和chi2检验分析数据。所有试验均为双尾试验，并且p值＜0.05表示差异具有统计学意义。

  结果：本研究纳入86例患者，其临床数据如表1所示。除GD组无糖尿病患者外，三组术前状态及合并症相似。手术姑息治疗对比，L组（5例）比GD组和R组（分别为1例和3例）多。Whipple手术是最常见方式，其次是脾胰切除术，GD组的Whipple手术比L组和R组更多（分别为21例和14例和12例）。三组的手术维持的时间相似。

  三组术前输液量相同。术中输液量有明显差异(表1):R组比其他两组接受更多的胶体治疗，但L组比GD组和R组接受更多的晶体也和总液体治疗。L组每小时尿量明显高于其他两组(表1)。只有L组术后出现三次凝血功能障碍，三组的红细胞输注次数相似。无患者需要术中输注血管活性药物。

  L组患者术后第一天静脉输液量减少，但从第二天开始静脉输液量增加;在整个住院期间，该组给予的液体总量大于其他两组(P=0.001)(表1)。

  三组患者的肠胃胀气或粪便排出量(P=0.784)、肠内营养时间(P=0.729)和住院时间(P=0.907)比较差异均无统计学意义(表1)。

  研究终点：23例患者(27%)至少有一种术后并发症(不包括术后恶心和呕吐(PONV))，其中男性患者更多，其在L组占比更多，并且手术时间更长(表2和3)。这些患者术中接受晶体液和总液体量比其他患者更多；此外，存在并发症的患者启动肠内营养的时间较晚，住院时间较长。

  出现主要的术后并发症占比:L组14例(48%)，GD组5例(15%)，R组4例(17%)，差异有统计学意义(P＜0.05)(表2)，其中差异最显著的是胰腺瘘和胆道瘘。各组间排气或粪便排出量比较，差异无统计学意义，但出现术后并发症的患者启动肠内营养的时间(3[2-4]天VS4[3-5]天，P=0.022)和住院时间(8[7-10]天VS18[9-25]天，P＜0.004)均明显更长。PONV及其他轻微并发症的发生率无显著差异。在研究观察期间(28天)内，无患者死亡。

  讨论：在胰腺切除术患者的研究结果为，术中接受限制性液体治疗或GD的患者术后并发症发生率低于接受开放性液体治疗方案的患者。毫无疑问，由于这是一项观察性研究，需要在这一领域进行更大规模的随机调查来证实这些数据。

  术后并发症发生率在35%-58%之间，文献报道围术期死亡率约为2%-4%。高龄、合并症、体能下降、辅助治疗等易感因素可能会影响并发症的发生。在胰腺手术中，并发症的发生率约为45%-53.4%，最常见的是胰瘘(2%-35%)、术后出血、胃排空延迟、胆瘘和感染性并发症。

  充足的血容量维持心输出量和组织灌注是必不可少的。有效的复苏能改善微血管灌注和组织氧合。然而，过多的液体可引起水肿，从而损害组织灌注。因此，心脏前负荷需要优化，但不一定要最大化。20世纪90年代提出了过度补液治疗可能会影响组织愈合的假设，并促使一系列临床研究表明限制性液体治疗能改善预后。例如，Brandstrup等人报道，与标准的液体治疗方案相比，结肠直肠手术的液体限制疗法减少了心血管和组织愈合并发症。然而，Holte等人报道，在接受膝关节置换术或结肠手术的患者中，与开放性液体治疗相比，限制性输液疗法患者的发病率有增加的趋势。最近关于胰十二指肠切除术的结果与本研究一致，但文献中任旧存在争议，并且很难比较该领域的研究，原因见下:首先，在一项研究中被称为限制性液体的方案可能在另一项研究中被称为开放性液体方案。其次，并不清楚这些研究其实就是在调查低血容量还是正常血容量，而不是比较不同的液体方案。第三，大多数研究比较固定开放性液体治疗方案和限制性液体方案的研究，手术标准化程度差、手术时间有限、手术团队不同。最后，选择最相关的研究终点也是一个挑战:恶心和呕吐、疼痛、组织氧合、心肺疾病、需要手术翻修、住院时间、肠道恢复时间和死亡率都被考虑在内。

  近期，以个体血流动力学参数为指导的GD与改善预后相关，包括生存率在内。本研究中，R组和GD组的并发症发生率明显低于L组。Benes等人报道了类似的结果，在长时间腹部手术中，比较开放性补液和SVV指导方案，SVV指导组的术后并发症比开放性液体组少(11% VS 37%)(表3)；两组接受液体量相近(SVV指导组和开放性液体组分别为1224ml/h和1029ml/h)，但SVV指导组比开放性液体治疗组接受更多的胶体(1425ml或465ml/h VS 1000ml或297ml/h,P=0.003)。Gan等人使用食道超声多普勒指导普外科、泌尿科或妇科手术患者的液体管理。与对照组相比，GD组的患者住院时间缩短，对口服摄入的耐受性更强，但其他并发症(即肾脏、心血管、呼吸和血液)没有差异。接受的液体总量相近，但多普勒超声指导组接受的胶体(HES)比对照组多(847ml对282ml,P＜0.01)。类似地，Lopes等人以脉压(dPP)指导高危手术患者输液量，液体量增多，尤其是胶体量，但术后并发症发生率降低(从75%到41%)和住院时间缩短。Mayer等人也报道了GD组在腹部大型手术中使用SVV靶向输液的术后并发症(特别是感染、心血管和肾脏)发生率较低(GD组为20%，对照组为50%)。同样，给予的液体总量没有显著差异，但SVV指导组比对照组接受了更多的胶体量。

  然而，调查82名接受腹部大手术的患者脉搏血氧仪描记图的变异性（脉搏血氧仪变异指数(PVI)，Masimo Set 脉搏血氧仪）是不是能够指导术中液体管理并改善组织灌注（乳酸水平）时，Forget等人报告尽管GD-PVI方法使术中晶体液和总液量减少以及术中和术后血乳酸水平的降低，但两组中低血压或肾脏疾病的发生率比较差异无统计学意义（P＜0.05）。此外，Challand等人在一个医院中，对接受择期结直肠手术的179名患者研究，基于食道多普勒监测SV优化的GD治疗：这些患者接受额外了1360ml胶体，缝皮时的心脏指数高于对照组，住院时间长。因此，这项研究中，SV优化与标准液体治疗相比没有带来额外的好处，甚至是有害的。几项试验（虽不是全部）表明，将液体复苏和血管活性药物结合的个体化、靶向氧输送算法应用于高危手术患者时是有益的。

  液体种类的选择可能也会影响。胶体具有更高程度的血管内持久性，并与较少的水肿形成有关。内皮糖萼在血管完整性中起着关键作用，不仅可能被局部缺血和手术破坏，还可能被急性高血容量破坏。在一项双盲随机对照试验中，将标准与GD平衡盐溶液（林格氏乳酸溶液）和GD-HES策略作比较，发现标准组和晶体液组接受的液体（分别为整体和围术期）比胶体组多，但并发症更少，住院时间更短。本研究之后发现GD组和L组之间的胶体消耗没有显著差异，R组的术中胶体更多。因此，很难将限制液体的影响与胶体的影响区分开来。

  本研究有一定局限性：首先，这是一项单中心观察性实验，只包括接受胰腺手术的患者。这可以被视为缺陷也可以说是优势，因为限制了各组之间的可变性。此外，由于胰腺手术复杂，是研究大手术中液体治疗影响的有用模型。其次，因为该研究计划对日常活动进行为期5个月的观察，不进行样本量计算；本研究样本数小，采用回归模型调整影响结果的混杂因素。因此，需要更大规模的随机研究来证实本研究的探索性结果。第三，这项研究为非随机性，尽管基线特征没有显著差异，但三组的一些基线特征并不相同：GD组实际上不包括任何糖尿病患者，而Whipple干预在该组比其他组更常见。这可能对本研究的结果产生了偏移，应予以考虑。第四，本研究仅使用Vigileo FloTrac系统提供的SVV来管理目标导向组中的液体管理。然而，其他人已经研究了根据SVV指导术中液体管理，而且有创动脉压监测是胰腺手术的标准管理。第五，本研究应用的潮气量略高于推荐值，但这提高了SVV作为液体管理指南的准确性。第六，本研究样本量比较小，可能是造成某些结果的原因，例如住院时间没显著差异，但是四分位间距很宽需要今后进一步研究。最后，每位患者的液体管理都是由责任麻醉医生根据知识、习惯和PC设备的可用性自由主观选择的；尽管术前合并症没有显著差异，但这可能明显导致所收集的结果存在偏移。

  总之，本研究结果可能表明，在大型腹部手术中，使用限制性或SVV指导的液体管理严控围术期液体管理能够更好的降低术后并发症的发生率。因此，这种策略可能比传统策略更可取，今后需要更大规模的随机对照实验来验证。

  液体治疗一直是麻醉界讨论的热点话题之一，至今仍有很多问题尚无定论，正确有效的围术期容量管理不仅能维持患者术中状态的平稳，还能够更好的降低术后并发症的发生率，改善手术转归，甚至影响患者远期预后。开放性、限制性液体治疗及目标导向液体治疗方法目前存在很多争议。全病程动态维持循环血容量是临床麻醉医疗核心范畴。容量反应性评估是容量治疗的前提，正如本研究采用SVV为动态指标，给予麻醉医生目标导向液体治疗提供参考；随着可视化技术的提高，食道超声的使用，结合血流动力学参数指导液体治疗更好的优化管理。

  本研究以接受胰腺癌剖腹手术的患者为研究对象，比较了三种输液方案对患者预后的影响。较为深入地阐述了限制性补液策略的局限性以及目标导向补液策略的原理和优势。然而，本研究任然存在很多不足之处，要进一步研究。

  此外，围手术期液体治疗中液体类型的选择也一直是一个激烈争论的话题，不同的液体类型也会影响术后并发症的发生率及严重程度。本研究结果及文中引用相关文献提及，补液量相同时，补充胶体液更多者更加有助于预后。

  目前，目标导向液体治疗为公认补液方法，但所谓的目标应考虑手术相关指标（如手术步骤、每刻出入量等）、静态指标（心率、血压、尿量等）、动态血压（SVV、PPV、TTE、TEE等）、氧代谢指标（SvO2与ScvO2、血乳酸等）；综合目标指导液体治疗，保证有效循环血容量，但有避免容量过负荷，进而达到零平衡；同时，选择正确比例液体种类，可能会更好的优化液体管理，降低术后并发症发生，提高患者预后。